Messaggi chiave

• La possibile rilevanza prognostica dello stato HER2-low nella paziente con carcinoma mammario non è del tutto nota e le evidenze attualmente disponibili appaiono conflittuali, tanto nelle forme precoci quanto in quelle avanzate.
• È stato condotto uno studio retrospettivo-prospettico che ha valutato l’impatto dello stato di HER2 (low vs 0) sugli esiti di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) di 436 pazienti consecutive con carcinoma mammario avanzato (ABC) endocrino-sensibile sottoposte a trattamento di prima linea con inibitore CDK4/6 (CDK4/6i) più terapia endocrina (ET) presso sei centri oncologici italiani.
• Lo stato HER2-low (n = 269), rispetto allo stato HER2-0 (n = 159), è risultato associato a un peggioramento significativo tanto della PFS (PFS mediana 23,6 vs 32,3 mesi; p = 0,014) quanto dell’OS (OS mediana 48,7 vs 58,3 mesi; p = 0,025), dato confermato nei modelli multivariati aggiustati per covariate clinicamente rilevanti, nonché in un’analisi di sottogruppo condotta nelle 256 pazienti che disponevano di campioni di tumore metastatico raccolti prima dell’avvio del trattamento.
• I risultati dello studio confermano il valore prognostico negativo indipendente dello stato HER2-low in pazienti con ABC HR+/HER2- trattate con CDK4/6i più ET nel setting di prima linea ed evidenziano la necessità di algoritmi mirati, che tengano conto di tale variabile nella definizione delle strategie di trattamento.

Background

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti 4/6 (CDK4/6i) in associazione a terapia endocrina (ET) rappresentano il trattamento di prima linea standard per pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (ABC HR+/HER2-).
• Il BC HER2-low, definito in base a un punteggio immunoistochimico (IHC) per HER2 di 1+ o 2+ con test di ibridazione in situ (ISH) negativo, rende conto di oltre la metà di tutti i casi di ABC HR+/HER2- ed è associato a un beneficio clinico significativo del trattamento con trastuzumab-deruxtecan, un nuovo anticorpo farmaco-coniugato (ADC) anti-HER2.
• Le evidenze relative all’impatto prognostico dello stato HER2-low sono conflittuali tanto nel BC in stadio limitato che nelle forme avanzate.
• Il presente lavoro si è proposto di indagare la possibile rilevanza prognostica dello stato HER2-low in un popolazione di pazienti ABC trattate con CDK4/6i più ET.

Come è stato condotto questo studio?

• Si tratta di uno studio retrospettivo-prospettico che ha coinvolto sei centri oncologici italiani.
• L’obiettivo era valutare l’impatto dello stato di HER2 (low vs 0) sugli esiti di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) di pazienti consecutive con ABC HR+/HER2- trattate con CDK4/6i più ET (inibitore delle aromatasi o fulvestrant) come terapia di prima linea.
• Nell’analisi principale dello studio, è stato preso in considerazione lo stato di HER2 nell’ultima valutazione tumorale (ovvero, tumore primitivo oppure, se disponibile, lesione metastatica).
• È stata inoltre condotta un’analisi di sottogruppo che ha incluso esclusivamente le pazienti con valutazione dello stato di HER2 in una lesione metastatica raccolta prima dell’avvio della terapia con CDK4/6i più ET.
• L’associazione tra stato di HER2 (low vs 0) ed esiti di PFS od OS è stata valutata mediante test dei ranghi logaritmici e modello di regressione di Cox.

Risultati

Cosa ha evidenziato questo studio?

• Sono state valutate 767 pazienti consecutive con ABC HR+/HER2- trattate con CDK4/6i più ET nel periodo gennaio 2017 - gennaio 2022.
• Di queste, 436 (56,8%) hanno ricevuto il trattamento con CDK4/6i più ET come terapia di prima linea e sono state incluse nell’analisi.
• L’età mediana era 63 anni (range 27-87) e 362 pazienti (83,0%) erano in post-menopausa.
• La maggior parte delle pazienti è stata trattata con palbociclib (68,3%), mentre 91 (20,9%) e 47 (10,8%) pazienti hanno ricevuto ribociclib e abemaciclib, rispettivamente.
• Per quanto riguarda lo stato di HER2, 269 (62,9%) pazienti presentavano tumori HER2-low, 159 (37,1%) tumori HER2-0.
• Lo stato HER2-low è risultato associato a una PFS significativamente inferiore rispetto allo stato HER2-0 (PFS mediana [mPFS] 23,6 vs 32,3 mesi, rispettivamente; p = 0,014), nonché a un’OS significativamente peggiore (OS mediana [mOS] 48,7 vs 58,3 mesi, rispettivamente; p = 0,025).
• Questi risultati sono stati confermati in modelli multivariati con aggiustamento dell’impatto dello stato di HER2 per covariate clinicamente rilevanti, in particolare lo stato dei recettori estrogenici, i valori di Ki-67, l’età, il numero di sedi metastatiche, la presenza di metastasi epatiche, l’intervallo libero da malattia e lo stato di validità ECOG.
• In questa analisi, lo stato HER2-low, rispetto allo stato HER2-0, è risultato associato in modo indipendente a un peggioramento degli esiti di PFS (hazard ratio aggiustato [aHR]: 1,62; intervallo di confidenza [IC] al 95%: 1,17-2,24; p <0,01) e OS (aHR: 1,74; IC 95%: 1,09-2,76; p = 0,019).
• L’analisi di sottogruppo condotta nelle 256 pazienti con campioni di tumore metastatico disponibili raccolti prima dell’avvio del trattamento con CDK4/6i più ET ha confermato l’associazione indipendente dello stato HER2-low (n = 157), rispetto allo stato HER2-0 (n = 99), con esiti peggiori in termini di PFS (mPFS 24,5 vs 35,2 mesi, p = 0,01; aHR 2,07; IC 95%: 1,28-3,34, p <0,01) e OS (mOS 48,7 vs 72,3 mesi, p = 0,027; aHR 3,12; IC 95%: 1,44-6,77, p <0,01).

Conclusioni e prospettive

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• Questo studio italiano multicentrico ha evidenziato come lo stato HER2-low rappresenti un fattore prognostico negativo indipendente in pazienti con ABC HR+/HER2- trattate con CDK4/6i più ET nel setting di prima linea.
• I risultati ottenuti suggeriscono che, in specifici contesti clinici, lo stato HER2-low potrebbe essere associato a un diverso beneficio clinico delle terapie antitumorali standard.
• La definizione di algoritmi terapeutici che tengano conto anche dello stato di HER2 rappresenta una priorità clinica nella popolazione ABC HR+/HER2-.