Messaggi chiave

• Abemaciclib è un inibitore selettivo delle chinasi CDK4/6 con dimostrata efficacia nel trattamento del carcinoma mammario avanzato (ABC) endocrino-sensibile, ma il cui utilizzo è gravato da un’incidenza di diarrea sensibilmente superiore rispetto a quella di altri farmaci della stessa classe.
• Al fine di chiarire le possibili ragioni di tali differenze nel profilo di tollerabilità, è stato condotto uno studio retrospettivo di coorte volto a valutare la correlazione tra diarrea, firme del microbiota intestinale e profilo immunitario in una coorte di pazienti con ABC in terapia con abemaciclib.
• Dallo studio è emersa un’associazione positiva tra diminuzione della diversità alfa del microbiota intestinale e gravità della diarrea. Inoltre, dopo trattamento con abemaciclib, 18 specie batteriche intestinali sono risultate significativamente meno presenti, mentre è aumentata l’abbondanza relativa di altri 10 batteri, alcuni dei quali notoriamente coinvolti nella gravità della diarrea e nell’immunità antitumorale. È stata infine individuata un’associazione tra firme del microbiota e profilo immunitario sistemico.

• Nel complesso, i risultati ottenuti possono contribuire a chiarire il meccanismo della diarrea indotta da abemaciclib e suggerire strategie per la sua gestione e prevenzione.

Background

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Abemaciclib è un inibitore selettivo delle chinasi CDK4 e CDK6 con dimostrata efficacia nel trattamento del carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano.
• L’evento avverso più comune nell’ambito di studi precedenti è risultato essere una forma di diarrea a insorgenza precoce che incideva sulla qualità della vita dei pazienti e rendeva necessario attuare riduzioni della dose.
• D’altra parte, l’esatto meccanismo alla base della minor incidenza di diarrea con gli altri inibitori CDK4/6 rispetto ad abemaciclib non è noto.
• È ampiamente dimostrato che il microbiota intestinale rappresenta un fattore estrinseco al tumore correlato alla risposta antitumorale; tuttavia, non vi è concordanza nelle firme microbiche associate allo sviluppo di eventi avversi finora descritte per singolo agente antitumorale.
• Al fine di individuare il meccanismo sotteso, è stata valutata la correlazione tra diarrea associata ad abemaciclib e firme del microbiota in una coorte di pazienti con carcinoma mammario metastatico.

Come è stato condotto questo studio?

• KBCRN-A002 (UMIN000042866) è uno studio prospettico, di coorte, multicentrico, che si è proposto di valutare l’associazione tra firme del microbiota intestinale e diarrea indotta da abemaciclib in pazienti con carcinoma mammario.
• Erano eleggibili allo studio pazienti con carcinoma mammario metastatico in terapia con abemaciclib.
• L’obiettivo primario dello studio era la correlazione tra diarrea, firme del microbiota e profilo immunitario.
• Incidenza e gravità della diarrea sono state valutate in base alla Scala delle feci di Bristol al basale, dal giorno 1 al giorno 14 e al giorno 90 di trattamento.
• La firma del microbiota intestinale è stata valutata mediante analisi di 16S rRNA in campioni di feci raccolti al basale e al giorno 90 dall’avvio del trattamento con abemaciclib.
• Campioni di sangue sono stati prelevati al basale e ai giorni 14 e 90 dall’avvio di abemaciclib per valutare la correlazione tra firme del microbiota intestinale e profilo immunitario sistemico in cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).
• Il profilo immunitario è stato analizzato mediante citometria di massa, saggio citochinico multiplex e sequenziamento dell’RNA di PBMC bulk.
• Gli autori hanno caratterizzato le firme del microbiota intestinale, la composizione delle cellule immunitarie, la firma immunitaria, il profilo citochinico completo e la gravità della diarrea in tutti i pazienti.

Risultati

Cosa ha evidenziato questo studio?

• Sono stati analizzati 39 pazienti, 77 campioni di feci e 117 campioni di sangue.
• Nell’analisi ad interim prepianificata, il 90% dei 39 pazienti in studio ha manifestato diarrea.
• Una diminuzione della diversità alfa del microbiota intestinale è risultata positivamente associata al trattamento con abemaciclib e alla gravità della diarrea.
• Dopo trattamento con abemaciclib, l’abbondanza relativa di 10 specie batteriche intestinali è aumentata, mentre quella di altri 18 batteri intestinali è diminuita in maniera significativa.
• Tra le specie coinvolte, vi erano batteri notoriamente coinvolti nella gravità della diarrea e nell’immunità antitumorale, come il Faecalibacterium.
• Anche i profili cellulari immunitari e citochinici nelle PBMC sono risultati associati alle firme del microbiota intestinale.

Conclusioni e prospettive

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• Le firme del microbiota intestinale sono associate alla diarrea indotta da abemaciclib-e al profilo immunitario in pazienti con carcinoma mammario metastatico.
• Questi risultati possono aiutare a chiarire il meccanismo della diarrea da abemaciclib e suggerire strategie per la sua gestione e prevenzione.