Messaggi chiave

• Imlunestrant è un nuovo degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (ER), dotato di caratteristiche di antagonista puro che si traducono in un’inibizione prolungata dei processi di trascrizione genica e proliferazione cellulare ER-dipendenti.
• Nello studio di fase 1a/b EMBER, imlunestrant in monoterapia ha mostrato un profilo di sicurezza e caratteristiche farmacocinetiche (PK) favorevoli, nonché un’attività antitumorale incoraggiante in pazienti con carcinoma mammario avanzato (ABC) ER+/HER2- pesantemente pretrattati.
• Vengono qui presentati i dati di EMBER relativi all’espansione di fase 1b della dose di imlunestrant in associazione ad abemaciclib ± un inibitore delle aromatasi (AI).
• In questa fase, pazienti con ABC (naïve alla terapia o sottoposti a ≤1 terapia precedente diversa da un inibitore CDK4/6) ER+/HER2- (n = 85 alla data del 26 maggio 2022) sono stati randomizzati a imlunestrant + abemaciclib o imlunestrant + abemaciclib + AI.
• Gli endpoint principali erano sicurezza, PK, tasso di risposta obiettiva (ORR) e tasso di beneficio clinico (CBR).
• I risultati dello studio dimostrano che imlunestrant in associazione ad abemaciclib è dotato di un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile, paragonabile a quello di fulvestrant + abemaciclib nello studio MONARCH 2, con eventi avversi correlati al trattamento per lo più di grado 1 o 2 e nessuna interruzione del trattamento per tossicità.
• Per quanto riguarda gli esiti preliminari di efficacia, ORR e CBR sono risultati pari al 36 e 70% con imlunestrant + abemaciclib, rispetto al 44 e 74% con imlunestrant + abemaciclib + AI, a suggerire un’attività clinica promettente, ancora una volta paragonabile a quella emersa in MONARCH 2.

Background

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Imlunestrant è un nuovo degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) biodisponibile per via orale, dotato di proprietà di antagonista puro che si traducono in un’inibizione prolungata delle attività di trascrizione genica e crescita cellulare dipendenti dal recettore degli estrogeni (ER).
• In ambito preclinico, imlunestrant presenta caratteristiche favorevoli in termini di efficacia e proprietà farmacocinetiche (PK), compresa un’attività antitumorale in modelli con mutazioni di ESR1, nonché un’aumentata efficacia se somministrato in associazione ad abemaciclib.
• Nelle fasi di incremento della dose (fase 1a) ed espansione della dose (fase 1b) dello studio EMBER (NCT04188548), imlunestrant in monoterapia è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza e caratteristiche PK favorevoli e un’attività antitumorale incoraggiante in pazienti con carcinoma mammario avanzato (ABC) ER+/HER2- pesantemente pretrattati (Jhaveri KL, et al. J Clin Oncol 2022); la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) è stata fissata a 400 mg QD.
• Vengono qui presentati i dati di EMBER relativi all’espansione di fase 1b della dose di imlunestrant in associazione ad abemaciclib ± un inibitore delle aromatasi (AI).

Come è stato condotto questo studio?

• La fase 1b ha arruolato pazienti con ABC ER+/HER2- (ABC con sensibilità dimostrata alla precedente terapia endocrina [ET] o ABC de novo, non precedentemente trattato; ≤1 terapia precedente per ABC, ma nessun trattamento pregresso con inibitore CDK4/6).
• I pazienti sono stati randomizzati, in base allo stato menopausale e alla presenza di metastasi viscerali, a ricevere imlunestrant + abemaciclib o imlunestrant + abemaciclib + AI. Gli uomini e le donne in pre-menopausa hanno ricevuto un concomitante agonista del GnRH.
• Sono stati ottenuti campioni seriali di plasma per l’analisi PK e del DNA tumorale circolante (ctDNA).
• Gli endpoint chiave includevano sicurezza e tollerabilità, PK, tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST v1.1 (ORR: risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) nei pazienti con malattia misurabile e tasso di beneficio clinico (CBR: CR, PR o malattia stabile per ≥24 settimane) nei pazienti arruolati ≥24 settimane prima del cut-off dei dati.

Risultati

Cosa ha evidenziato questo studio?

• Alla data del 26 maggio 2022, 85 pazienti hanno ricevuto imlunestrant (n = 80 a 400 mg [RP2D]; n = 5 a 800 mg) in associazione ad abemaciclib (150 mg due volte al giorno) ± AI.
• Al basale, 48 (56%) pazienti presentavano malattia viscerale e il 9% aveva almeno 1 mutazione di ESR1 rilevata all’analisi del ctDNA.
• I pazienti erano per lo più (75%) pretrattati con ET (AI nel 51% dei casi); e l’8 e 5%, rispettivamente, aveva ricevuto un precedente trattamento per ABC con chemioterapia o fulvestrant.
• Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni sono stati diarrea (87%), nausea (58%), affaticamento (45%), neutropenia (39%) e dolore addominale (34%).
• La maggior parte degli eventi avversi (AE) correlati al trattamento (TRAE) è risultata di grado 1 o 2, con riscontro di TRAE di grado ≥3 nel 36% dei pazienti. I TRAE più comuni alla RP2D (400 mg) sono stati diarrea (81%), nausea (45%), affaticamento (33%) e neutropenia (35%).
• Nessun paziente ha interrotto il trattamento a seguito di un AE.
• Riduzioni della dose sia di imlunestrant che di abemaciclib si sono rese necessarie in 6 (7%) pazienti, mentre in 3 (4%) e 22 (26%) pazienti è stata ridotta solo la dose di imlunestrant o solo la dose di abemaciclib, rispettivamente.
• Per quanto riguarda gli esiti preliminari di efficacia, ORR e CBR sono stati del 36 e 70% con imlunestrant + abemaciclib, rispetto al 44 e 74% con imlunestrant + abemaciclib + AI.

Conclusioni e prospettive

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• Imlunestrant in associazione ad abemaciclib ± AI ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile, paragonabile a quello di fulvestrant + abemaciclib nello studio MONARCH 2 (NCT02107703), insieme a segni di attività clinica in pazienti con ABC ER+/HER2-.
• I dati ottenuti suggeriscono l’assenza di tossicità additive di imlunestrant quando somministrato in associazione ad abemaciclib, nonché un beneficio clinico paragonabile a quello osservato in MONARCH 2.
• È attualmente in corso lo studio di fase 3 EMBER-3 (NCT04975308), che valuterà imlunestrant, l’ET a scelta dello sperimentatore e imlunestrant + abemaciclib in pazienti affetti da ABC ER+/HER2- pretrattati con ET.