Messaggi chiave

• Vengono presentati i dati finali di sopravvivenza globale (OS) di MONARCH 2, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato abemaciclib + fulvestrant rispetto a placebo + fulvestrant in 669 pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- naïve agli inibitori CDK4/6 dopo progressione a terapia endocrina.
• A un follow-up mediano di 6,5 anni, il beneficio statisticamente significativo in OS precedentemente dimostrato è stato confermato, con un’OS mediana di 45,8 vs 37,2 mesi (HR: 0,784; IC 95%: 0,644-0,955) e tassi stimati di OS a 5 e a 6 anni rispettivamente pari al 41,2 vs 29,2% e al 34,7 vs 23,7% nel braccio abemaciclib rispetto al braccio placebo. Pur generalmente coerente nei diversi sottogruppi, il beneficio è apparso più ampio nelle pazienti a prognosi peggiore.
• Un aspetto di particolare rilievo è che l’aggiunta di abemaciclib a fulvestrant ha consentito di posticipare l’inizio della chemioterapia (HR: 0,674; IC 95%: 0,562-0,809), con differenze considerevoli tra i due bracci nei tassi annuali di sopravvivenza libera da chemioterapia (a 3 anni: 42 vs 29,3%; a 4 anni: 37 vs 18,6%; a 5 anni: 32,4 vs 14,7%).
• Malgrado l’esposizione prolungata ad abemaciclib, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza né sono state identificate tossicità di tipo cumulativo.

Background

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Abemaciclib è approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario avanzato (ABC) positivo per i recettori ormonali (HR+), HER2-negativo (HER2-) in progressione a una precedente terapia endocrina (ET).
• Lo studio MONARCH 2 (NCT02107703) ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in sopravvivenza libera da progressione (PFS) (HR: 0,553; IC 95%: 0,449-0,681; p <0,001) e sopravvivenza globale (OS) (HR: 0,757; IC 95%: 0,606-0,945; p = 0,01), unito a un profilo di sicurezza gestibile per abemaciclib più fulvestrant rispetto a fulvestrant in monoterapia.
• In questo lavoro, vengono presentati i dati dell’analisi finale prespecificata degli esiti di OS prevista dallo studio.

Come è stato condotto questo studio?

• MONARCH 2 è uno studio globale di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, che ha valutato abemaciclib o placebo in associazione a fulvestrant per il trattamento di donne in pre-, peri- o post-menopausa con ABC HR+/HER2- naïve agli inibitori CDK4/6 in progressione a ET.
• Le pazienti sono state randomizzate in rapporto 2:1 a ricevere abemaciclib o placebo, 150 mg due volte al giorno, in associazione a fulvestrant. La randomizzazione è stata stratificata in base alla sede di metastatizzazione (viscerale, solo ossea, altro) e alla resistenza alla precedente ET (primaria rispetto a secondaria).
• OS e sicurezza erano endpoint secondari chiave, mentre la sopravvivenza libera da chemioterapia, definita come l’intervallo di tempo dalla randomizzazione all’avvio della chemioterapia o al decesso, se anteriore, era un endpoint esplorativo.
• Le variabili di tempo all’evento sono state analizzate con metodo di Kaplan-Meier (KM), mentre per stimare l’HR dell’effetto del trattamento è stato utilizzato un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato.
• L’analisi finale prespecificata era prevista al verificarsi di circa 441 eventi di OS. Il cut-off dei dati è stato fissato al 18 marzo 2022.

Risultati

Cosa ha evidenziato questo studio?

• 669 donne sono state randomizzate 2:1 a ricevere abemaciclib (n = 446) o placebo (n = 223) in associazione a fulvestrant.
• Le caratteristiche basali sono state descritte in precedenza (Sledge G, et al. JAMA Oncol 2020).
• Il follow-up mediano è stato di circa 80 mesi e, alla data di cut-off dei dati, l’11% delle pazienti stava ancora ricevendo il farmaco in studio nel braccio abemaciclib rispetto al 2% nel braccio placebo.
• Nella popolazione intent-to-treat sono stati osservati 440 eventi di OS (braccio abemaciclib: 283 eventi; braccio placebo: 157 eventi). L’OS mediana è risultata pari a 45,8 mesi nel braccio abemaciclib e a 37,2 mesi nel braccio placebo (HR: 0,784; IC 95%: 0,644-0,955).
• Il mantenimento della separazione delle curve KM oltre le mediane è illustrato dalle differenze nei tassi stimati di OS a 5 e a 6 anni tra i due bracci (a 5 anni: 41,2 vs 29,2%; a 6 anni: 34,7 vs 23,7%; abemaciclib vs placebo, rispettivamente).
• Malgrado un beneficio in OS generalmente coerente nei diversi sottogruppi, è emerso un beneficio più pronunciato nei sottogruppi associati a una prognosi peggiore, come il sottogruppo con malattia viscerale (HR: 0,643; IC 95%: 0,499-0,829), con resistenza primaria all’ET (HR: 0,634; IC 95%: 0,436-0,922) o con negatività dello stato dei recettori del progesterone (HR: 0,623; IC 95%: 0,405-0,959).
• Inoltre, l’aggiunta di abemaciclib a fulvestrant ha posticipato l’inizio della chemioterapia (HR: 0,674; IC 95%: 0,562-0,809), con differenze considerevoli nei tassi annuali di sopravvivenza libera da chemioterapia (a 3 anni: 42 vs 29,3%; a 4 anni: 37 vs 18,6%; a 5 anni: 32,4 vs 14,7%).
• In particolare, con il prolungarsi dell’esposizione a abemaciclib, non sono stati identificati nuovi rischi per la sicurezza né tossicità di tipo cumulativo.

Conclusioni e prospettive

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• All’analisi finale prespecificata degli esiti di OS in MONARCH 2, con un follow-up mediano di 6,5 anni, il beneficio statisticamente significativo precedentemente dimostrato è stato confermato e mantenuto.
• Il beneficio in OS è stato in generale coerente nei diversi sottogruppi, con dimensioni dell’effetto numericamente superiori nelle pazienti con prognosi più sfavorevole.
• È importante osservare che il beneficio in sopravvivenza si è accompagnato a un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da chemioterapia, un aspetto rilevante in pazienti con ABC.
• I risultati confermano inoltre la sicurezza dell’uso a lungo termine di abemaciclib.