BASI MOLECOLARI DEL TRATTAMENTO CON INIBITORI CDK4/6

• Oltre il 70% delle pazienti con carcinoma mammario metastatico (mBC) presenta una malattia positiva per i recettori ormonali (HR+) ed è pertanto candidata a terapia endocrina (ET). Il beneficio di tale terapia tende a diminuire nel tempo, parallelamente allo sviluppo di meccanismi di resistenza acquisita.¹
• Dati preclinici hanno evidenziato come la proliferazione cellulare estrogeno-dipendente richieda la presenza di ciclina D1, una proteina altamente espressa in più del 50% dei tumori mammari, e delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) ad essa associate, CDK 4 e 6 (CDK4/6); la formazione di complessi attivi ciclina D1-CDK4/6 determina infatti fosforilazione e inattivazione di un’importante proteina oncosoppressore, pRB, promuovendo così la progressione del ciclo cellulare.^2-4
• È intuitivo che l’inibizione diretta di CDK4/6 possa interrompere questo meccanismo, arrestare la crescita cellulare e promuovere processi di apoptosi o senescenza replicativa.⁵
• I primi pan-inibitori delle CDK testati nell’uomo presentavano numerose limitazioni in termini di via di somministrazione, attività antitumorale e, soprattutto, tollerabilità. Viceversa, nel corso degli ultimi anni, lo sviluppo e l’introduzione di inibitori selettivi di CDK4/6, i cosiddetti inibitori di terza generazione, ha rivoluzionato il panorama terapeutico del carcinoma mammario, fornendo ai clinici una nuova, potente arma per il trattamento delle pazienti con malattia HR+.⁶
• Abemaciclib è un inibitore CDK4/6 (CDK4/6i) a piccola molecola, strutturalmente distinto da altri inibitori di terza generazione, come palbociclib e ribociclib, e dotato di elevata potenza e selettività. In particolare, la sua potenza è 14 volte superiore nei confronti di CDK4 rispetto a CDK6 e la selettività per il complesso ciclina D1-CDK4 è significativamente maggiore rispetto a palbociclib e ribociclib.^6,7 In cellule progenitrici di midollo osseo umano, abemaciclib ha mostrato effetti più blandi sulla maturazione mieloide, aspetto che lo differenzia e ne permette la somministrazione continua.⁷

PROGRAMMA DI SVILUPPO CLINICO DI ABEMACICLIB

Il programma di sviluppo clinico di abemaciclib è fortemente articolato. In particolare:

• Nel setting di fase I, il farmaco si è dimostrato attivo nell’mBC HR+ come monoterapia e in combinazione con fulvestrant.⁸
• Nello studio di fase II MONARCH 1, abemaciclib somministrato come agente singolo a una dose di 200 mg due volte al giorno su base continua in pazienti con mBC HR+/HER2- ormone-refrattario già sottoposte ad almeno 2 regimi chemioterapici ha prodotto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 19,7%, con una durata mediana della risposta di 8,6 mesi e un tasso di beneficio clinico (CBR) del 42,4%.⁹
• In MONARCH 2, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di abemaciclib + fulvestrant rispetto a placebo + fulvestrant in donne con carcinoma mammario avanzato (ABC) HR+/HER2- in qualsiasi stato menopausale e in progressione di malattia dopo precedente ET, la combinazione di abemaciclib con l’antagonista del recettore estrogenico si è associata a un beneficio statisticamente e clinicamente significativo in sopravvivenza globale (OS), oltre a ritardare sensibilmente l’inizio del successivo trattamento chemioterapico.¹⁰
• Abemaciclib è il primo e al momento unico CDK4/6i ad aver dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) rispetto alla sola ET nel carcinoma mammario in fase iniziale HR+/HER2- ad alto rischio di recidiva. In monarchE, uno studio randomizzato, di fase III, in aperto, abemaciclib in combinazione con ET ha infatti ridotto del 25% il rischio di un evento di IDFS in questo setting, beneficio confermato in tutti i sottogruppi di pazienti e corrispondente a un miglioramento assoluto del 3,5% nel tasso di IDFS a 2 anni. Soprattutto, la combinazione ha ridotto il rischio di sviluppare malattia metastatica del 28%, con le maggiori riduzioni osservate nei tassi di metastatizzazione al fegato e all’osso.¹¹
• In monarcHER, abemaciclib in associazione a fulvestrant e trastuzumab ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS), nonché un beneficio numerico in OS rispetto a trastuzumab + chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2+ già sottoposte ad almeno 2 linee di trattamento sistemico, a suggerire che un regime senza chemioterapia con abemaciclib + trastuzumab ± fulvestrant potrebbe rappresentare una valida alternativa in tale popolazione di pazienti.¹²
• È attualmente in corso postMONARCH, uno studio randomizzato di fase III su abemaciclib + fulvestrant rispetto a placebo + fulvestrant in pazienti con mBC HR+/HER2- in recidiva o progressione di malattia dopo trattamento adiuvante o di prima linea con CDK4/6i + ET.¹³

LO STUDIO MONARCH 3

Background e metodi

• MONARCH 3 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III, di confronto di abemaciclib in combinazione con un inibitore delle aromatasi non steroideo (NSAI) rispetto a placebo + NSAI nell’ABC HR+/HER2-.
• I principali criteri di inclusione dello studio erano:
  • Malattia in stadio localmente ricorrente o metastatico.
  • Tumore HR+/HER2-.
  • Stato post-menopausale.
  • Nessuna terapia sistemica precedente.
  •  (Se pertinente) Intervallo libero da malattia dall’ET (neo)adiuvante >12 mesi.
  • Stato di validità ECOG ≤1.
• Le pazienti idonee venivano randomizzate in rapporto 2:1 (con stratificazione in base alla sede di metastatizzazione [viscerale; solo ossea; altro] e alla precedente ET [inibitore delle aromatasi; nessuna ET; altro]) a ricevere:
  • abemaciclib 150 mg per via orale (PO) due volte al giorno (BID) + anastrozolo 1 mg PO una volta al giorno (QD) o letrozolo 2,5 mg PO QD; oppure.
  • placebo PO BID + anastrozolo 1 mg PO QD o letrozolo 2,5 mg PO QD.
• La scelta dell’inibitore delle aromatasi (AI) era a discrezione dello sperimentatore.
• Lo studio prevedeva che le pazienti fossero trattate fino a progressione, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso per qualsiasi motivo. Non era consentito il crossover.
• L’endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1; gli endpoint secondari comprendevano l’OS, i tassi di risposta (ORR e CBR) e la sicurezza.

Risultati

• Nel periodo novembre 2014 - novembre 2015, è stato arruolato un totale di 493 pazienti.
• Di queste, 328 sono state assegnate al braccio abemaciclib, 165 al braccio di controllo (con letrozolo come AI nel 79,1% dei casi).
• Al basale, le caratteristiche delle pazienti e della malattia erano simili nei due bracci di trattamento:
  • L’età mediana era 63 anni.
  • In totale, 230 (46,7%) pazienti avevano ricevuto una precedente terapia endocrina e 191 (38,7%) una precedente chemioterapia nel setting (neo)adiuvante.
  • La maggior parte delle pazienti (96,7%) presentava malattia metastatica (de novo o ricorrente).
  • In circa il 22% dei casi la malattia era limitata al distretto osseo, nel 53% dei casi era presente un coinvolgimento viscerale.

Analisi ad interim di PFS¹⁴

• Alla prima analisi ad interim prevista dal disegno sperimentale (194 eventi di PFS; follow-up mediano di 17,8 mesi), lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario, con una PFS mediana non raggiunta nel braccio abemaciclib rispetto a 14,7 mesi nei controlli e una riduzione del rischio di progressione del 46% (HR 0,54; IC 95% 0,41-0,72; p = 0,000021). Il beneficio era coerente in tutti i sottogruppi analizzati.
• L’ORR è risultato pari al 48,2% nel braccio sperimentale rispetto al 34,5% nel braccio placebo (p = 0,002), con un CBR (per le pazienti con malattia misurabile) del 79,4 vs 69,2% (p = 0,024) e una durata mediana della risposta rispettivamente non raggiunta e di 14,1 mesi.
• Nella popolazione di sicurezza (n = 327 e n = 161 nei bracci abemaciclib e placebo, rispettivamente), gli eventi avversi (EA) di qualsiasi grado più frequentemente segnalati nelle pazienti trattate con il CDK4/6i sono stati:
  • Diarrea: prevalentemente di grado 1 e 2; nessuna modifica della dose nel 76,3% dei casi; percentuale di interruzioni del trattamento correlate a diarrea pari al 2,3%.
  • Neutropenia: incidenza complessiva del 41,3%; generalmente stabile durante il trattamento e reversibile alla sua interruzione.
  • Affaticamento.
  • Infezioni: incidenza complessiva del 39,1%; per lo più di grado 1 e 2.
  • Nausea.

• In relazione a questi eventi, la frequenza di tossicità G3/G4 nei due bracci è stata:
  • Diarrea: G3, 9,5 vs 1,2%; nessun evento di grado 4 osservato.
  • Neutropenia: G3, 19,6 vs 0,6%; G4, 1,5 vs 0,6%.
  • Affaticamento: G3, 1,8 vs 0%; nessun evento di grado 4 osservato.
  • Infezioni: G3, 4,0 vs 2,5%; G4, 0,9 vs 0,6%.
  • Nausea: G3, 0,9 vs 1,2%; nessun evento di grado 4 osservato.

• Eventi avversi seri sono stati riportati nel 27,5% delle pazienti del braccio abemaciclib rispetto al 14,9% dei controlli.
• Eventi di tromboembolia venosa (TEV) si sono verificati nel 4,9 e 0,6% delle pazienti dei due bracci; 11/16 pazienti con TEV nel braccio abemaciclib hanno proseguito il trattamento.
• A questo time point, i dati di OS erano immaturi, con soli 32 eventi di decesso nel braccio abemaciclib e 17 nel braccio placebo.

Analisi finale di PFS¹⁵

• Alla data definitiva di cut-off dei dati di PFS (3 novembre 2017), il follow-up mediano era 26,73 mesi.
• 246 pazienti avevano sviluppato progressione, 138 (42,1%) nel braccio abemaciclib e 108 (65,5%) nel braccio placebo, mentre un totale di 125 (38,1%) vs 35 (21,2%) pazienti nei due bracci risultava ancora in trattamento.
• Il beneficio in PFS è stato pienamente confermato, con una mediana di 28,2 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 14,8 mesi nel braccio placebo (HR 0,54; IC 95% 0,418-0,698; p = 0,000002) e un vantaggio significativo con l’aggiunta di abemaciclib all’ET in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati. Da una successiva analisi esplorativa,¹⁶ è emerso che tale beneficio era più ampio nelle pazienti con:
  • Tumore di alto grado.
  • Intervallo libero da trattamento <36 mesi.
  • Malattia negativa per il recettore del progesterone.
  • Metastasi epatiche.
• I tassi di risposta nei due bracci sono stati coerenti con quanto osservato all’analisi ad interim, con un ORR nella popolazione intent-to-treat (ITT) del 49,7 vs 37,0% (p = 0,005), un ORR nelle pazienti con malattia misurabile del 61,0 vs 45,5% (incluse 9 vs 0 risposte complete; p = 0,003), un CBR nelle pazienti con malattia misurabile del 79,0 vs 69,7% (p = 0,037) e una durata mediana della risposta di 27,39 vs 17,46 mesi.
• Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza; gli EA di grado ≥3 più frequenti nel braccio abemaciclib rispetto a placebo sono stati neutropenia (23,9 vs 1,2%), diarrea (9,5 vs 1,2%) e leucopenia (8,6 vs 0,6%).
• Anche in questo caso, i dati di OS erano immaturi, con una proporzione di eventi osservati nei due bracci del 29,5%. L’HR era 1,057 (IC 95% 0,683-1,633); p = 0,8017.

Analisi di OS: generalità
Prima analisi ad interim (IA1)

• Numero previsto di eventi nella popolazione ITT: ~189.
• Frazione di informazione: 0,6.
• Data di cut-off dei dati: 3 febbraio 2020.
• Follow-up mediano: 4,5 anni.
• % di pazienti in trattamento: 18,6% nel braccio abemaciclib, 8,5% nel braccio placebo.
• HR di OS: 0,786 (IC 95 %: 0,589-1,049).

IA2

• Numero previsto di eventi nella popolazione ITT: ~252 (80% degli eventi previsti per l’analisi finale).
• Frazione di informazione: 0,8.
• Data di cut-off dei dati: 2 luglio 2021.
• Follow-up mediano: 5,8 anni (70,2 mesi).
• % di pazienti in trattamento: 12,5% nel braccio abemaciclib, 3,0% nel braccio placebo.

Analisi finale

• Numero previsto di eventi nella popolazione ITT: almeno 315 nella popolazione ITT e almeno 189 nel sottogruppo con malattia viscerale (VD).
• Frazione di informazione: 1.
• Data di cut-off dei dati: ~2023.

Risultati dell’IA2¹⁷

• Si è trattato di un’analisi prespecificata, condotta utilizzando un test dei ranghi logaritmici stratificato e applicando una strategia predefinita di error spending per valutare la significatività dei risultati sia nella popolazione ITT che nel sottogruppo VD.

• L’OS mediana (mOS) nella popolazione ITT è risultata pari a 67,1 mesi per abemaciclib + NSAI vs 54,5 mesi per placebo + NSAI (HR = 0,754, IC 95%: 0,584-0,974, p bilaterale = 0,0301).
• Nel sottogruppo VD, la mOS è stata di 65,1 mesi per abemaciclib + NSAI vs 48,8 mesi per placebo + NSAI (HR = 0,708, IC 95%: 0,508-0,985; p bilaterale = 0,0392).
• Malgrado un beneficio numerico in OS di oltre 12 mesi in entrambe le popolazioni, le soglie critiche per la definizione formale di significatività statistica non sono state raggiunte.
• L’aggiunta di abemaciclib all’inibitore delle aromatasi ha posticipato l’inizio della chemioterapia di oltre 16 mesi (mediana di sopravvivenza libera da chemioterapia pari a 46,7 mesi con abemaciclib rispetto a 30,6 mesi con placebo [HR 0,636; IC 95% 0,505-0,801]).
• L’analisi aggiornata della PFS ha confermato i risultati dell’analisi primaria, con una mediana di 29,0 mesi nel braccio sperimentale, quasi doppia rispetto ai controlli (14,8 mesi), e un tasso di PFS a 5 anni del 26,7% (circa 1 paziente su 4 libera da progressione a 5 anni).
• Malgrado l’esposizione prolungata ad abemaciclib, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Riguardo alla tollerabilità del trattamento, uno studio ancillare non ha evidenziato differenze clinicamente significative in termini di qualità della vita correlata alla salute, funzionamento e maggior parte dei sintomi nelle pazienti del braccio abemaciclib + NSAI rispetto ai controlli. Solo la diarrea ha favorito il braccio placebo, coerentemente con il profilo di tossicità noto.¹⁸
• Nel complesso, i dati stanno maturando favorevolmente e appaiono promettenti. È in corso il follow-up per l’analisi finale di OS, prevista per il 2023. A quella data, la durata del follow-up per MONARCH 3 sarà confrontabile con quella degli altri 2 studi su CDK4/6i nella paziente con mBC endocrino-sensibile, PALOMA-2 (nessun beneficio in sopravvivenza con l’aggiunta di palbociclib ad AI dopo un follow-up mediano di 90 mesi) e MONALEESA-2 (beneficio clinicamente e statisticamente significativo in OS con l’aggiunta di ribociclib a AI/fulvestrant dopo un follow-up mediano di 80 mesi) e sarà quindi possibile trarre conclusioni definitive circa l’efficacia di abemaciclib in questo setting.