Messaggi chiave

• Gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti 4/6 (CDK4/6i) palbociclib, ribociclib e abemaciclib hanno rivoluzionato il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-; tuttavia, il loro impiego comporta un rischio significativo di eventi avversi di natura tromboembolica.
• Vengono presentati i risultati di una metanalisi della letteratura che ha preso in considerazione tutti gli studi randomizzati controllati con CDK4/6i pubblicati in MEDLINE ed EMBASE o presentati in sede congressuale dall’avvio dell’analisi fino a marzo 2022 e che citassero l’insorgenza di trombosi venosa profonda/embolia polmonare come possibile effetto avverso del trattamento.
• Dall’analisi è emerso un aumento significativo del rischio di tromboembolia venosa (TEV) nei bracci CDK4/6i rispetto ai controlli, con un rapporto di rischio aggregato di 2,33 (IC 95%: 1,37-3,97, p = 0,002) e una differenza assoluta di rischio di 0,01 (IC 95%: 0,01-0,02, p <0,0001). L’aumento di rischio è stato confermato nella quasi totalità dei sottogruppi analizzati.
• La TEV rappresenta la seconda causa di morte nel paziente oncologico in terapia con farmaci antitumorali; il monitoraggio attento del rischio e l’intervento tempestivo allo sviluppo di sintomi/segni suggestivi di un quadro tromboembolico rivestono dunque un’importanza cruciale.

Background

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• È stato dimostrato che le chinasi ciclina-dipendenti (CDK), in particolare CDK4/6, conferiscono resistenza alla terapia ormonale in pazienti con carcinoma mammario (BC).
• Il trattamento con inibitori CDK (CDKi) in associazione a terapia endocrina (ET) presenta un’attività antitumorale significativa e produce un beneficio in sopravvivenza in pazienti con BC HR+.
• Ad oggi, tre CDKi hanno ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA), l’ente statunitense preposto al controllo di alimenti e farmaci.
• La recente approvazione di abemaciclib nel setting adiuvante ha ulteriormente accresciuto l’interesse verso l’impiego di tale classe di farmaci.
• Malgrado i benefici dimostrati, il trattamento con CDKi si associa a un rischio considerevole di tromboembolia venosa (TEV).
• È stata pertanto condotta una metanalisi aggiornata di studi randomizzati controllati (RCT) con l’obiettivo di determinare il rischio di TEV in pazienti con BC.

 Come è stato condotto questo studio?

• Sono stati consultati i database MEDLINE ed EMBASE e gli abstract congressuali presentati dall’inizio dello studio fino a marzo 2022.
• Nell’analisi sono state incluse le pubblicazioni che citavano la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare come possibile effetto avverso.
• L’eterogeneità è stata valutata con statistica Q di Cochran.
• Come approccio metanalitico primario è stato utilizzato il metodo di Mantel-Haenszel (MH) con modello a effetti casuali. In questo modo, sono stati calcolati il rapporto di rischio (RR) aggregato stimato e la differenza di rischio (RD), insieme al relativo intervallo di confidenza (IC) al 95%.

Risultati

Cosa aggiunge questo studio?

• Sono risultati idonei dieci RCT di fase III e quattro studi di fase II, per un totale di 16.871 pazienti.
• Gli studi selezionati riguardavano l’uso di tre CDKi (palbociclib, ribociclib e abemaciclib).
• L’incidenza di TEV è risultata pari a 217 (2,4%) nei bracci CDKi vs 63 (0,8%) nei gruppi di controllo, rispettivamente.
• L’RR aggregato per lo sviluppo di TEV è stato di 2,33 (IC 95%: 1,37-3,97, p = 0,002), con un valore assoluto di RD di 0,01 (IC 95%: 0,01-0,02, p <0,0001).
• Ulteriori analisi di sottogruppo hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di TEV nella malattia metastatica (RR, 2,24; IC 95%: 1,10-4,53, p = 0,03), nel BC in stadio iniziale (RR, 2,95; IC 95%: 1,48-5,89, p = 0,002), in pazienti in terapia di prima linea per BC metastatico (RR, 2,52; IC 95%: 1,16-5,44, p = 0,02), in pazienti in terapia con ET non contenente fulvestrant (RR, 2,47; IC 95%: 1,43-4,26, p = 0,001) e in associazione al trattamento con palbociclib (RR, 2,12; IC 95%: 1,17-3,82, p = 0,01) e abemaciclib (RR, 3,96; IC 95%: 1,75-8,98, p = 0,001).

Conclusioni e prospettive

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• I pazienti dei bracci CDKi hanno manifestato un incremento significativo del rischio di TEV rispetto ai gruppi di controllo.
• Rimangono fondamentali il monitoraggio vigile di tale rischio e l’intervento tempestivo allo sviluppo del quadro tromboembolico.