Messaggi chiave

• monarcHER è uno studio randomizzato, in aperto, di fase II, che ha precedentemente dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) – l’endpoint primario – con abemaciclib in associazione a fulvestrant e trastuzumab rispetto a trastuzumab + chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario avanzato (ABC) HR+/HER2+ e un’anamnesi di progressione di malattia ad almeno 2 linee di trattamento sistemico. Sono qui presentati i risultati di sopravvivenza globale (OS) emersi dall’analisi finale dello studio.
• A un follow-up mediano di 53 mesi, dopo 50 eventi di decesso nel braccio A (abemaciclib, fulvestrant, trastuzumab), 54 nel braccio B (abemaciclib, trastuzumab) e 53 nel braccio C (trastuzumab, chemioterapia), l’OS mediana è risultata numericamente superiore per A vs C e B vs C, con un guadagno clinicamente, seppur non statisticamente significativo di circa 10 mesi. Il beneficio è stato confermato in tutti i sottogruppi prespecificati.
• I risultati aggiornati di PFS e sicurezza sono stati coerenti con l’analisi primaria; in particolare, la tossicità di abemaciclib è stata giudicata accettabile.
• Nel complesso, i dati presentati suggeriscono che un regime senza chemioterapia con abemaciclib + trastuzumab ± fulvestrant potrebbe rappresentare una valida alternativa in pazienti selezionate con ABC endocrino-sensibile HER2+, un setting di malattia che dispone di un numero limitato di opzioni terapeutiche.

Background

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• In monarcHER (Tolaney et al. Lancet Oncol 2020), abemaciclib – un inibitore selettivo delle chinasi CDK4/6 a somministrazione orale – ha prodotto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel carcinoma mammario avanzato (ABC; in recidiva loco-regionale o metastatico) HR+/HER2+ quando combinato a fulvestrant e trastuzumab, rispetto a trastuzumab più chemioterapia.
• In questa sede, vengono presentati i risultati di sopravvivenza globale (OS) emersi dall’analisi finale prespecificata.

Come è stato condotto questo studio? 

• monarcHER (NCT02675231) è uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase II.
• Il rapporto di randomizzazione previsto era di 1:1:1 per il braccio A (abemaciclib 150 mg PO due volte al giorno, trastuzumab EV, fulvestrant 500 mg IM), B (abemaciclib, trastuzumab) e C (trastuzumab, chemioterapia standard).
• I fattori di stratificazione erano il numero di regimi sistemici precedenti per ABC e la presenza di malattia misurabile.
• Lo studio prevedeva inoltre la conduzione di analisi esplorative dei biomarcatori, compresa una valutazione dei sottotipi intrinseci mediante RNAseq.

Risultati

Cosa aggiunge questo studio?

• Alla data di cut-off dei dati (31 marzo 2022), 157 delle 237 pazienti arruolate erano decedute, 50 (63%) nel braccio A, 54 (68%) nel braccio B e 53 (67%) nel braccio C.
• Il follow-up mediano era di 52,9 mesi.
• L’OS mediana è risultata pari a 30,3 mesi nel braccio A, 31,43 mesi nel braccio B e 22,7 mesi nel braccio C (A vs C: HR 0,75 [IC 95% 0,47-1,21]; valore p bilaterale nominale 0,243; B vs C: HR 0,73 [IC 95% 0,46-1,15]; valore p bilaterale nominale 0,177).
• Nelle analisi esplorative RNAseq, i sottotipi luminali sono stati associati a un prolungamento della PFS (8,6 vs 5,4 mesi [HR 0,54, IC 95% 0,38-0,79]) e dell’OS (31,7 vs 19,7 mesi [HR 0,68, IC 95% 0,46-1]) rispetto ai non-luminali.
• I risultati aggiornati di PFS e sicurezza sono apparsi coerenti con gli esiti dell’analisi primaria (cut-off dei dati, 8 aprile 2019).

Conclusioni e prospettive

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• Abemaciclib più trastuzumab ± fulvestrant ha prodotto un aumento numerico dell’OS in donne con ABC HR+/HER2+ rispetto alla chemioterapia più trastuzumab.
• Il profilo di sicurezza è risultato coerente con la tossicità nota di abemaciclib ed è stato giudicato tollerabile.
• In un’analisi esplorativa, i sottotipi luminali sono stati associati a mediane di PFS e OS più lunghe rispetto ai non-luminali.