Messaggi chiave

• MONARCH 3 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III, che ha arruolato pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, naïve al trattamento, assegnandole a ricevere abemaciclib + anastrozolo/letrozolo o placebo + la stessa terapia endocrina.
• Lo studio ha dimostrato un beneficio robusto in sopravvivenza libera da progressione (PFS) (endpoint primario) nel braccio sperimentale, risultato che ha portato all’approvazione regolatoria globale di abemaciclib. In questa sede, vengono presentati i risultati di sopravvivenza globale (OS) emersi dalla seconda analisi ad interim dello studio.
• Dopo un follow-up mediano (m) di quasi 6 anni, l’OS è risultata superiore nel braccio abemaciclib, tanto nella popolazione intent-to-treat (mOS di 67,1 vs 54,5 mesi, guadagno assoluto di circa 1 anno) quanto nel sottogruppo con malattia viscerale (mOS di 65,1 vs 48,8 mesi), sebbene in entrambi i casi non siano state superate le soglie per la definizione formale di significatività statistica. L’aggiunta di abemaciclib all’inibitore aromatasico ha inoltre posticipato l’inizio della chemioterapia di oltre 16 mesi.
• L’analisi aggiornata della PFS ha confermato i risultati dell’analisi primaria, con una mPFS di circa 30 mesi nel braccio sperimentale, quasi doppia rispetto ai controlli, e una quota di pazienti libere da progressione a 5 anni del 25% circa (1 paziente su 4). Malgrado l’esposizione prolungata ad abemaciclib, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
• Nel complesso, i dati di sopravvivenza stanno maturando favorevolmente; il follow-up è in corso e gli esiti dell’analisi finale sono attesi per il 2023.

Background

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Grazie alla dimostrazione di un beneficio significativo in sopravvivenza globale (OS), MONARCH 2 ha portato all’approvazione di abemaciclib + fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato (ABC) HR+/HER2- con progressione di malattia durante una precedente terapia endocrina.
• La combinazione di abemaciclib con un inibitore delle aromatasi non steroideo (NSAI) è stata approvata come terapia iniziale in pazienti in post-menopausa con ABC HR+/HER2- a seguito del miglioramento significativo in sopravvivenza libera da progressione (PFS) osservato in MONARCH 3.
• Sono qui presentati i risultati di OS emersi dalla seconda analisi ad interim (IA2) di MONARCH 3, analisi che è stata inclusa nell’etichetta europea di prodotto su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA).

Come è stato condotto questo studio?

• MONARCH 3 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III sulla combinazione di abemaciclib o placebo + NSAI (rapporto di allocazione, 2:1).
• I dettagli dello studio, compresi i risultati dell’endpoint primario di PFS, sono stati oggetto di una precedente pubblicazione (Goetz et al. JCO 2017 >> https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.75.6155).
• Questa IA2 prespecificata (cut-off dei dati, 2 luglio 2021) degli esiti di OS (un endpoint secondario chiave dello studio) era programmata al verificarsi di circa 252 eventi nella popolazione intent-to-treat (ITT) (80% degli eventi previsti per l’analisi finale dell’OS) ed è stata condotta utilizzando un test dei ranghi logaritmici stratificato e applicando una strategia predefinita di error spending per valutare la significatività dei risultati sia nella popolazione ITT che nel sottogruppo con malattia viscerale (VD).

Risultati

Cosa aggiunge questo studio?

• Lo studio ha arruolato 493 pazienti, randomizzandole a ricevere la combinazione NSAI + abemaciclib (n = 328) o NSAI + placebo (n = 165).
• All’IA2, con un follow-up mediano di 70,2 mesi, l’OS mediana (mOS) nella popolazione ITT è risultata pari a 67,1 mesi per abemaciclib + NSAI vs 54,5 mesi per placebo + NSAI (HR = 0,754, IC 95%: 0,584 - 0,974, p bilaterale = 0,0301).
• Nel sottogruppo VD, la mOS è stata di 65,1 mesi per abemaciclib + NSAI vs 48,8 mesi per placebo + NSAI (HR = 0,708, IC 95%: 0,508 - 0,985; p bilaterale = 0,0392).
• In base alla procedura di alpha spending, le soglie critiche per la definizione di significatività nei due gruppi non sono state raggiunte a questo time point di analisi.
• È in corso il follow-up per l’analisi finale di OS (prevista per il 2023).
• I dati di sicurezza sono apparsi coerenti con il profilo noto di abemaciclib.

Conclusioni e prospettive

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• La seconda analisi ad interim prespecificata degli esiti di sopravvivenza globale in MONARCH 3 ha dimostrato un prolungamento dell’OS tanto nella popolazione ITT quanto nel sottogruppo VD (aumento >12 mesi dell’OS mediana con l’aggiunta di abemaciclib alla terapia NSAI).
• Tuttavia, dopo applicazione della procedura di alpha spending, in nessuno dei due gruppi è stata raggiunta la soglia per la definizione formale di significatività statistica.
• L’analisi finale di OS è prevista al verificarsi di almeno 315 eventi di OS nella popolazione ITT e 189 eventi nel sottogruppo VD.